A型肉d素治疗慢性肛裂的研究进展

慢性肛裂是一种常见的肛肠疾病。临床上可通过注射A型肉d素以松弛痉挛的括约肌，促进裂创的愈合。近年来国内外通过注射A型肉d素对比或联合应用其他药物或手术治疗慢性肛裂的研究逐渐增多。本文对A型肉d素治疗慢性肛裂的现况及存在的问题进行综述，以期对慢性肛裂的合理治疗提供参考。

Research progress of botulinum toxin A in treatment of chronic anal fissure

Chronic anal fissure is a common anorectal disease, which is usually treated by botulinum toxin A to relieve sphincter spasm and promote healing. Botulinum toxin A combined other drugs or surgical operations treating chronic anal fissure has been proved effective in clinical practice. This paper reviewed advances and problems of botulinum toxin A in treatment of chronic anal fissure.

前言

肛裂是肛管皮肤纵行全层裂开后形成的溃疡［1］，多位于后位，其发病与腹泻、便秘、产伤等原因有关。慢性肛裂患者肛门内括约肌长期处于痉挛状态，致使裂口局部缺血而不易愈合［2］。肉d素是肉毒梭状芽孢杆菌分泌的一种神经毒素，依据其蛋白抗原性可分为不同血清型，其中A型肉d素（BTX-A）在临床上的应用蕞为广泛。将肉d素应用于慢性肛裂的治疗已有20余年的历史［3］。局部注射肉d素至括约肌内可以阻断神经-肌肉接头突触前膜的乙酰胆碱释放，缓解肌肉痉挛，降低肛管静息压，改善局部血运，从而促进创面愈合［4-5］。本文对BTX-A治疗慢性肛裂的研究进展作一综述。

1  BTX-A治疗慢性肛裂的现状

近年国内外一些研究者对接受BTX-A治疗的慢性肛裂患者进行了临床疗效的随访。Barbeiro等［6］对接受25 U BTX-A注射的126例慢性肛裂患者进行长达5年的随访，蕞终完成随访的88例患者的完全治愈率达46.6%，治疗总成功率达64.8%，无复发及并发症发生，该研究得出的有效率与一项系统综述［7］的结论相一致。但Wignall等［8］对68例慢性肛裂患者实施大剂量（150 U）BTX-A注射，2个月的随访结果显示49%患者的症状消失，29%患者仍需再次接受治疗，7%患者需行手术治疗，BTX-A治疗的有效率低于其他同类研究报道。国内一项小样本研究［9］显示多普勒超声引导下局部注射100 U BTX-A可获得100%的治愈率，无重大并发症发生，直肠肛门压力在治疗3个月后恢复到正常范围。上述研究结果说明BTX-A注射剂量可能对临床疗效产生影响。

BTX-A注射剂量与并发症等其他方面的关系尚不确切。Palominos等［10］对进行不同剂量（40～100 U）BTX-A注射的75例患者进行平均31个月的随访，结果显示注射剂量与疗效及并发症的发生之间并无明显关系。Dat等［11］对101例慢性肛裂患者实施不同剂量（20～50 U）BTX-A注射，将疼痛作为复发的指标，通过3个月的随访得出，剂量与疗效及复发率之间无明显相关。一项对75例患者行环绕肛周多点注射100 U BTX-A的研究［12］结果显示接受单次注射组患者的治愈率及复发率均高于接受2次注射组，而Punch等［13］对80例慢性肛裂患者进行不同剂量的BTX-A注射，通过随访得出高、低剂量组在不良反应发生率及患者满意度方面差异无统计学意义，但高剂量组在有效性、降低疼痛及复发率、减少外科干预方面均明显优于低剂量组。一项纳入18项临床研究的Meta分析［14］得出BTX-A注射剂量的增加可提高慢性肛裂患者的治愈率，但大便失禁及复发风险也会增加，剂量的选择既要保证获得理想治愈率，同时也要降低复发及并发症发生的风险。

2  BTX-A与其他药物治疗慢性肛裂的效果对比

治疗慢性肛裂的药物除缓解括约肌痉挛的BTX-A外，还有松弛血管平滑肌从而改善局部血运的硝酸酯类药物及钙通道阻滞剂。近年的相关研究显示BTX-A在疗效方面与其他种类药物无明显差别。国外一项有关涂抹地尔硫软膏对比BTX-A注射治疗134例慢性肛裂患者的随机临床试验［15］结果表明地尔硫与BTX-A在治疗慢性肛裂的效果及降低疼痛程度方面相一致，但前者不良反应的发生率明显高于后者。一项前瞻性研究［16］结果显示37例接受BTX-A注射治疗的患者与36例接受单硝酸异山梨酯涂抹治疗的患者在治疗结束4个月时的治愈率、疼痛评分及不良反应方面差异无统计学意义。一项Meta分析［17］得出BTX-A与硝酸甘油治疗慢性肛裂的临床效果无明显差异，但后者的并发症发生率明显高于前者。目前普遍认为对于应用硝酸酯类药物无效的患者建议行BTX-A注射治疗。

3  BTX-A联合其他药物治疗慢性肛裂

一些研究者应用BTX-A联合其他药物治疗慢性肛裂并未获得理想的临床疗效。国外一项小样本前瞻性研究［18］得出20 U BTX-A注射联合0.2%硝酸甘油软膏涂抹治疗慢性肛裂的观察组与单独行20 U BTX-A注射的对照组在第6周及第12周的愈合率差异无统计学意义，疼痛评分及疼痛等级在2组间差异无统计学意义。Jones等［19］进行了有关BTX-A注射联合硝酸甘油软膏涂抹对比单用BTX-A治疗而硝酸甘油软膏无效的慢性肛裂患者的研究，研究结果示2组在治疗结束后第8周的症状改善、治愈及手术干预情况并无明显差异。研究者认为愈合率不佳与患者未处于明显肛门痉挛状态有关。

相反，一项针对88例慢性肛裂患者进行的回顾性研究［20］结果显示涂抹硝苯地平软膏联合BTX-A注射（30～100 U）在提高治愈率、降低大便失禁发生率及复发率方面均明显优于涂抹硝酸甘油软膏联合扩肛。国内一项应用中药熏洗结合BTX-A注射治疗40例慢性肛裂患者的研究［21］结果显示观察组的痊愈率明显高于对照组。该研究肯定了具有清热利湿、解毒止痛、止血生肌的中药联合可缓解括约肌痉挛的BTX-A治疗慢性肛裂的效果。BTX-A联合其他药物治疗慢性肛裂的指征及临床效果仍需今后更多的深入研究，结合患者状况，合理选择药物联用方式。

4  BTX-A与手术治疗慢性肛裂的效果对比

目前治疗慢性肛裂的常用手术方式有内括约肌侧切术（LIS）、皮瓣迁徙术、肛裂切除术等。LIS是目前治疗慢性肛裂的推荐术式，具有治愈率高、复发率低等优点，但术后具有肛门失禁的潜在风险［22］。近年有关BTX-A注射对比手术治疗慢性肛裂的相关研究较多［23-24］，但疗效及安全性仍无明确结论。

国外一些研究认为BTX-A注射对比LIS治疗慢性肛裂的疗效与随访时间有关。如有学者［25］将BTX-A注射联合地尔硫卓软膏涂抹对比LIS治疗99例慢性肛裂患者，结果显示病程≤12个月患者的治愈率在2组间差异无统计学意义，但病程＞12个月患者接受LIS的治愈率及肛门失禁率均明显高于接受BTX-A注射的患者。Valizadeh等［26］将50例慢性肛裂患者随机进行50 U BTX-A注射或行LIS，2个月后的随访结果显示BTX-A组的完全愈合率明显高于LIS组，但3个月后2组的完全愈合率及肛门失禁发生率差异无统计学意义；BTX-A组在6个月后的复发率明显高于LIS组。该研究认为BTX-A及LIS各自均有其优缺点，慢性肛裂治疗方式的选择需依据患者的自身特点而定。

国外Iqbal等［27］及国内周恒等［28］通过对接受BTX-A注射及LIS治疗的慢性肛裂患者进行随访发现BTX-A注射治疗慢性肛裂与LIS相比具有疗效好、安全性高等优点。Singh等［29］将60例慢性肛裂患者随机分为LIS组和BTX-A（5 U）组，治疗结束后第6周的随访结果表明BTX-A注射治疗慢性肛裂具有痛苦小、无需住院及麻醉、不良反应少的优点，研究者认为对于不适合手术、具有麻醉高风险的慢性肛裂患者可选择行BTX-A注射以获得满意疗效。相反，Ahmad等［30］将100例慢性肛裂患者随机分为LIS组和BTX-A组，治疗结束2周后的随访结果显示2组在大便失禁发生率方面差异无统计学意义，而BTX-A组的复发率及未愈合率均高于LIS组。一项回顾性研究［31］结果显示76例接受LIS的患者与26例接受BTX-A注射的患者对疗效的满意度相当，但后者的复发率及大便失禁发生率高于前者。今后仍需相关可靠研究以证实BTX-A对比LIS对慢性肛裂的疗效差异，LIS的肛门失禁风险仍需给予重视。

5  BTX-A联合手术治疗慢性肛裂

国内外学者采用BTX-A联合手术治疗慢性肛裂取得满意效果。项征剑［23］将150例慢性肛裂患者随机分为2组，结果显示采用小切口切扩引流术联合BTX-A注射的观察组的切口愈合时间、切口愈合面积、疼痛评分及并发症总体发生率均明显低于采用LIS联合肛裂切除术的传统组，痊愈率及总体有效率均明显高于传统组。李静慧等［32］研究发现BTX-A注射结合病灶小切口括约肌浅表松解术治疗慢性肛裂相比传统肛裂切除扩创术加部分LIS在疼痛视觉模拟量表疼痛评分、排便时间、手术及创面愈合时间等方面均优于后者，充分肯定了前种方式治疗慢性肛裂的价值。国内外有关慢性肛裂患者行肛裂切除术联合BTX-A注射的队列研究［33-34］结果显示此方法的治愈率高，且有效避免肛门失禁的发生。Farouk［35］对涂抹2%地尔硫软膏无效并接受100 U BTX-A注射及肛裂切除术的141例慢性肛裂患者进行2年的随访，73.05%的慢性肛裂患者获得治愈。Halahakoon和Pitt［36］对30例经保守治疗无效的慢性肛裂患者施行皮瓣迁徙术及40 U BTX-A注射治疗获得了86.7%的有效率，研究者认为此方法相比其他治疗手段可更加快速缓解症状，有效降低大便失禁发生率。

6  BTX-A治疗慢性肛裂的安全可行性

肉d素作为一种神经毒素，临床应用存在一定的风险，但低剂量的BTX-A注入肌肉后便迅速与受体结合，极少量毒素进入血循环也可迅速被灭活，由此引发全身反应的可能性极小［37-38］。其治疗并发症以肛门失禁为主，呼吸抑制、中毒等情况的出现较少。陈超武等［39］对152例慢性肛裂患者实施50 U BTX-A肛门内括约肌注射，4例患者出现不影响进食的轻微吞咽困难，未作处理，持续2～3周后症状消失。BTX-A注射后出现肛门失禁值得引起注意，但多数研究认为该方法相比手术肛门失禁的发生率低。Vanella等［40］对既往接受胆胰分流术治疗肥胖的慢性肛裂患者实施BTX-A注射，其疗效较非肥胖患者差，但2个月后的随访结果示无失禁病例，该研究提示对于此类肛门失禁风险高的患者可采用BTX-A注射代替手术。患者自身特点影响疗效的同时也对并发症的发生产生影响。Mallo-González等［41］报道1例患糖尿病的老年男性慢性肛裂患者注射肉d素后出现坏死性筋膜炎。临床医师应根据患者自身特点，综合考虑利弊，选择合适的注射剂量，减少并发症的发生。

近年来国内外有关BTX-A注射治疗慢性肛裂的研究逐渐增多。该方法具有操作简单、痛苦小等优点，但注射剂量、患者自身特点及操作者熟练程度各不相同，导致不同研究报道的临床疗效存在差异。注射剂量的选择目前尚无统一标准，今后需依据更多高质量相关研究以制定出BTX-A治疗慢性肛裂的蕞佳指导注射剂量，以期获得满意的临床疗效，并有效降低不良反应的发生率。BTX-A相比LIS可有效减少并发症尤其大便失禁的发生风险，对于手术高风险的慢性肛裂患者，可考虑应用BTX-A治疗。

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